Dalam petualangan ini, Indy harus mencari artefak bernama Cyrstal Skull yang dipercaya memiliki kekuatan telepatik.
Artefak ini ternyata juga diincar Uni Sovyet yang ingin mengunakannya untuk menguasai pikiran banyak orang.
Musuh dari Indiana Jones dalam petualangan kali ini adalah Irina Spalko yang diperankan Cate Blanchett.***